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Uma classe promissora de medicamentos chamados inibidores de BTK, já aprovados para tratar certos tipos de cancro (câncer) e atualmente em ensaios clínicos de Fase III em quatro empresas farmacêuticas diferentes para a Esclerose Múltipla, sofreu vários atrasos clínicos e outros obstáculos durante os últimos dois anos. No entanto, médicos e investigadores ainda dizem que os medicamentos proporcionam esperança para uma mudança radical no tratamento da esclerose múltipla “latente” ou silenciosamente progressiva.

“Houve uma mudança na nossa maneira de pensar sobre a doença”, explicou Robert Shin, diretor do Centro de Esclerose Múltipla e Neuroimunologia da Universidade de Georgetown. “Temos muitas terapias altamente eficazes para recaídas ou ataques de esclerose múltipla”, disse ele à BioSpace , “mas as pessoas que vivem com esclerose múltipla também podem piorar silenciosa e gradualmente para uma bengala, andarilho (andador no Brasil) ou cadeira de rodas. Chamamos que o PIRA [progressão independente da atividade recaída] e os inibidores de BTK são uma classe promissora de medicamentos que podem ter como alvo esta progressão silenciosa ao longo do tempo.”

Apesar dos recentes reveses, “é muito cedo para concluir que os inibidores de BTK não serão úteis para o PIRA”, disse Shin. “Teremos apenas que ser pacientes e esperar que todos os dados surjam.”

Cerca de 2,9 milhões de pessoas sofrem de EM em todo o mundo, sendo quase 1 milhão só nos EUA. Os inibidores de BTK têm como alvo a proteína tirosina quinase de Bruton, que desempenha um papel importante no desenvolvimento e maturação das células B. As células B podem produzir autoanticorpos que atacam a bainha protetora do corpo que envolve os nervos. Se essas células B pudessem ser acalmadas, a EM também poderia ser acalmada.

A eficácia dos inibidores de BTK já foi demonstrada pelo sucesso de medicamentos que possuem uma ação semelhante, como o Rituximab e o Ocrevus da Genentech. Infelizmente, esses medicamentos eliminam todas as células B, o que pode levar a infecções oportunistas . Pensa-se que os inibidores de BTK podem remover células B indesejadas, deixando as células saudáveis sozinhas para fazerem o seu trabalho.

 

Gatilho de enzimas hepáticas aumentadas

Existem atualmente quatro inibidores de BTK em ensaios clínicos de Fase III para EM remitente recorrente ou progressiva: o tolebrutinib da Sanofi, o fenebrutinib da Roche, o remibrutinib da Novartis e o evobrutinib da Merck KGaA .

Um quinto, o orelabrutinib da InnoCare, estava na Fase II de desenvolvimento antes da Biogen abandonar a sua colaboração com a biofarmacêutica sediada em Pequim.

Tanto o tolebrutinibe quanto o orelabrutinibe tiveram retenções clínicas parciais (proibição de aceitar novos pacientes) colocadas pelo FDA devido ao aumento das enzimas hepáticas e potencial lesão hepática, assim como o evobrutinibe em abril de 2023 e o fenebrutinibe em dezembro de 2023.

“Não há nada particularmente incomum nisso”, disse Shin. “É a razão pela qual realizamos testes, para entender como administrar medicamentos com segurança. E como acontece com muitos medicamentos, alguns indivíduos podem apresentar elevações nas enzimas hepáticas.”

No caso do fenebrutinib, por exemplo, a decisão da FDA baseou-se em dois casos de aumento das enzimas hepáticas juntamente com elevação da bilirrubina, indicando possível lesão hepática induzida pelo medicamento. Ambos os pacientes eram assintomáticos e as enzimas hepáticas voltaram ao normal assim que o medicamento foi interrompido, de acordo com o NeurologyLive . O que precisamos descobrir, disse Shin, “é se este é um verdadeiro efeito de classe, e se todos os inibidores de BTK têm o mesmo problema, ou se é exclusivo de certos medicamentos, regimes de dosagem ou vulnerabilidade individual”. Até o momento, não foram observados aumentos nas enzimas hepáticas com o remibrutinibe, observou ele.

Um golpe possivelmente maior ocorreu no início de dezembro, quando a Merck anunciou que seus dois testes de Fase III, o EvolutionRMS 1 e o EvolutionRMS 2, haviam falhado nos parâmetros selecionados. Os ensaios compararam o evobrutinib com o Aubagio (teriflunomida) da Sanofi, na esperança de que reduzisse a atividade da EM remitente-recorrente de forma mais eficaz. Em vez disso, não houve praticamente nenhuma diferença entre os dois braços de tratamento. Na verdade, Aubagio teve um desempenho muito melhor do que o esperado.

 

Observando e esperando

A decepção da Merck pode não refletir negativamente na eficácia dos inibidores de BTK, de acordo com Brian Balchin, analista da Jefferies. Numa nota de 14 de dezembro partilhada com a BioSpace, Balchin sugeriu que a notícia reflete realmente o facto de os ensaios clínicos estarem a recrutar pacientes mais saudáveis ​​com menos recaídas.

“É apenas mais desafio para um inibidor de BTK mostrar um efeito diferencial na EM remitente recorrente na ARR [taxa de recidiva anual] versus Aubagio quando os estudos estão recrutando pacientes com menos recidivas no início do estudo e/ou lesões assintomáticas e inadvertidamente elevando a fasquia”, escreveu ele.

Na verdade, continuou ele, os critérios de inclusão dos estudos tornaram-se menos rigorosos ao longo do tempo e pode haver uma tendência para os investigadores recrutarem “pacientes no limite inferior do limiar de actividade inflamatória”, em vez de inscreverem aqueles com uma elevada carga de doença, que já estão a tomar medicamentos eficazes. O atual grupo de pacientes para testes de esclerose múltipla pode ser mais saudável, disse Balchin.

Ele observou que a confirmação das coortes de pacientes inscritos no EvolutionRMS 1 e EvolutionRMS 2 poderia ocorrer na conferência do Comité das Américas para Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla (ACTRIMS 2024), que acontecerá de 29 de fevereiro a 2 de março na Flórida. Ele espera dados da Sanofi em meados de 2024, da Roche em 2025 e da Novartis em 2026.

Tyler Kaplan, neurologista do RUSH University Medical Center, concorda. “Acho que a grande conclusão dos dados que temos é que o Aubagio teve um desempenho muito melhor do que nunca, e isso pode falar mais sobre a população de pacientes que foi selecionada do que sobre a potência de qualquer um dos medicamentos”, disse ele à BioSpace.

A maior questão ainda a ser respondida, e que ficará evidente quando os dados do evobrutinibe forem publicados na íntegra, é se o medicamento mostrou melhora na progressão da incapacidade, disse Shin, de Georgetown. “O estudo foi concebido tendo a recaída como objetivo primário, mas muitos de nós estamos adotando uma atitude de esperar para ver porque ainda não sabemos se isso afeta a progressão”.

Num artigo de 2021 publicado na Nature , os neurologistas sugeriram que os inibidores de BTK podem não apenas retardar a progressão da EM, mas até oferecer uma cura funcional. Essa esperança ainda está viva. Na verdade, como explicou Kaplan, “a progressão é, em última análise, onde muitas pessoas pensam que os BTK ainda podem brilhar”, embora tenha observado que o efeito poderia ser mais uma remissão do que uma cura.

“De um ponto de vista mecanicista fundamental, um medicamento tem de realmente penetrar no sistema nervoso central para acalmar verdadeiramente a EM, e muito poucos medicamentos para a EM atualmente disponíveis podem atravessar a barreira hematoencefálica e fazer isso”, disse ele. Os inibidores de BTK podem atravessar mais facilmente a barreira hematoencefálica (BHE), escreveu Kaplan anteriormente para NeurologyLive, acrescentando que os tratamentos com anticorpos monoclonais para EM não atravessam a BHE e não exercem seu efeito diretamente no SNC.

“Os medicamentos mais eficazes para a EM têm como alvo o sistema imunitário periférico e as células imunitárias circulantes no sangue e nos gânglios linfáticos”, disse ele à BioSpace . No entanto, os investigadores estão a observar células imunitárias activadas chamadas microglia em lesões de expansão lenta na autópsia, “o que sugere que talvez seja progressiva A EM é causada por esse tipo de inflamação no SNC”.

Por enquanto, quem acompanha este espaço está, como Shin, a observar e à espera. “Temos que ter em mente que o desenho de alguns dos outros estudos é diferente do da Merck”, disse ele. “Alguns concentram-se na progressão e outros na esclerose múltipla recorrente. As populações de pacientes também diferem. Embora os resultados do ensaio da Merck sejam um pouco decepcionantes, é muito cedo para concluir que os inibidores de BTK não serão úteis na EM.”

Jill Neimark é redatora científica freelance que mora em Macon, Geórgia. Entre em contato com ela em jillneimark.com.

Link do artigo original:

https://www.biospace.com/article/experts-take-a-wait-and-see-approach-as-btk-inhibitors-stumble-in-ms-/

Tradução: Automática do Google Chrome com Adaptação de Afonso Freitas

Revisão científica: Dr. Matheus Wasem

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