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A terapia pode ter efeitos neuroprotetores na EM progressiva, mostram dados de ressonância magnética

por Steve Bryson, PhD | 1-2-2024

Descobriu-se que o uso de ibudilast oral – que está a ser explorado como tratamento para formas progressivas de esclerose múltipla (EM) – retarda significativamente o crescimento de lesões crónicas ativas no cérebro de pacientes com doença neurodegenerativa, de acordo com dados de ressonância magnética do estudo SPRINT-MS.

Tais lesões são áreas de dano marcadas por células inflamatórias na sua borda, com núcleo inativo e sem atividade inflamatória. Acredita-se que contenham regiões compartimentadas de inflamação e cresçam lentamente ao longo do tempo – contribuindo para um agravamento gradual da incapacidade em pacientes com esclerose múltipla.

O tratamento com ibudilast “diminuiu significativamente o volume da lesão, que aumentava lentamente”, até 23%, observaram os investigadores.

Segundo a equipa, essas descobertas “fornecem suporte adicional para os efeitos neuroprotetores do ibudilast na EM progressiva”.

O estudo, intitulado “Ibudilast reduces slowly enlarging lesions in progressive multiple sclerosis”, foi publicado no Multiple Sclerosis Journal. O ensaio SPRINT-MS foi financiado por doações do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame e da Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla, e pelo desenvolvedor do ibudilast, MediciNova, por meio de um contrato com os Institutos Nacionais de Saúde.

O método de imagem agora pode detectar lesões crônicas ativas em exames de ressonância magnética

A EM é causada por danos imunomediados à bainha de mielina , uma camada protetora ao redor das fibras nervosas que aumenta a velocidade dos impulsos elétricos. A inflamação resultante, que ocorre no cérebro e na medula espinhal, também danifica as células nervosas e as células que produzem mielina.

Esses danos podem ser visualizados em exames de ressonância magnética na forma de lesões, que aparecem como manchas escuras ou claras diferentes do tecido normal. As lesões podem ser ativas, com células inflamatórias e desmielinização contínua, crónicas inativas, quando a desmielinização cessa sem sinais de inflamação, ou crónicas ativas.

Acredita-se que lesões ativas crónicas, também chamadas de lesões latentes, aumentem lentamente de tamanho e tenham sido associadas ao agravamento gradual da incapacidade.

Um método de imagem recentemente desenvolvido pode detectar agora uma forma de lesões ativas crónicas, chamadas lesões de aumento lento, ou SELs (siglas para slowly enlarging lesions), usando exames de ressonância magnética padrão.

Ibudilast é uma pequena molécula oral que reduz os níveis de moléculas sinalizadoras pró-inflamatórias que causam inflamação e danos às células nervosas na EM. Ao contrário de muitas terapias aprovadas para EM , o ibudilast pode atravessar a barreira hematoencefálica, uma membrana estreita que regula a passagem de substâncias da corrente sanguínea para o cérebro.

O ensaio clínico SPRINT-MS Fase 2b (NCT01982942) demonstrou que quase dois anos de tratamento diário com ibudilast retardaram significativamente a perda de volume cerebral em 48% em comparação com um placebo em pacientes com EM primária progressiva (EMPP) ou EM secundária progressiva (EMSP), com ou sem surtos.

Como o protocolo do estudo incluía exames de ressonância magnética que podem medir os SELs, os investigadores da Cleveland Clinic, em Ohio, sugeriram que “o volume do SEL seria reduzido nos indivíduos tratados com ibudilast em comparação com o placebo no SPRINT-MS ”.

Os dados de ressonância magnética de 195 participantes do estudo mostraram, de fato, um volume médio de SEL significativamente menor entre os pacientes tratados com ibudilast em comparação com aqueles que receberam placebo (0,50 vs. 0,75 mL). Em todos os participantes, o ibudilast foi significativamente associado a uma redução de 23% no volume SEL em comparação com o placebo. Da mesma forma, o volume SEL foi significativamente reduzido em 21% entre pacientes com EMPP e em 19% em pacientes com EMSP.

Em comparação, o tratamento não afetou significativamente o volume total das lesões nos exames de ressonância magnética, o volume total das lesões inflamatórias ou o número total destas lesões.

Estes dados sugerem que “o mecanismo de ação do ibudilast é provavelmente diferente das terapias anti-inflamatórias convencionais na EM”, que normalmente exercem um efeito de lesões totais novas ou aumentadas e de lesões inflamatórias, observaram os investigadores.

Ibudilast poderia ser usado como medida de resultado para EM progressiva em ensaios clínicos

Para os pacientes, um volume maior de SEL correlacionou-se significativamente com a redução da capacidade de caminhar – conforme indicado por um tempo mais longo para caminhar 25 pés (7,62 m).

A pior destreza manual, medida pelo teste dos nove buracos, e a função cognitiva prejudicada, avaliada pelo teste de modalidades de símbolos e dígitos, também foram significativamente associadas a maiores volumes de SEL.

Em seguida, os investigadores dividiram os participantes em quatro grupos com base nos volumes SEL. Consistentemente, aqueles com o maior volume de SEL antes do tratamento tiveram as piores medidas em diversas avaliações, incluindo gravidade da doença, função cognitiva, capacidade de locomoção e destreza manual. Um maior volume de SEL também foi associado a uma maior perda de volume cerebral, indicando mais neurodegeneração.

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Encontramos um tratamento significativo com ibudilast em SELs [lesões de aumento lento], sugerindo que o ibudilast reduziu as lesões crónicas ativas e teve um efeito na inflamação compartimentalizada.

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Nenhuma associação foi encontrada entre SEL e progressão confirmada da incapacidade, conforme determinado por um aumento sustentado nas pontuações da Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) – embora os investigadores tenham notado que o pequeno número de pacientes com progressão limitou este resultado.

Finalmente, o ibudilast reduziu significativamente o declínio das taxas de transferência de magnetização (MTR) nos SELs. Esta medida da integridade das fibras nervosas mielinizadas em grandes regiões do cérebro indicou que menos mielina estava a ser danificada com o tratamento. Em contraste, as alterações da MTR noutros tipos de lesões não mostraram diferenças entre o ibudilast e o placebo.

“Encontramos um tratamento significativo do ibudilast nos SELs, sugerindo que o ibudilast reduziu as lesões crónicas ativas e teve um efeito na inflamação compartimentada”, escreveram os investigadores.

“O efeito do ibudilast nos SELs foi observado apesar de não haver nenhum efeito no desenvolvimento de novas lesões e, portanto, refletindo um mecanismo externo à inflamação mediada perifericamente [fora do cérebro]”, acrescentou a equipa.

Os investigadores chamaram a medição dos SELs de “uma abordagem relativamente simples” e disseram que “pode ser [um] marcador útil de lesões crónicas ativas” – um que poderia ser usado “como uma medida de resultados de ensaios clínicos na EM progressiva”.

Tradução: Automática do Google Chrome com Adaptação de Afonso Freitas

Revisão científica: Dr. Matheus Wasem

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